L'ACNE

Methodologie

Introduction

Moyens Therapeutiques

Indications

Bibliographie

Bibliographie complementaire

Groupe de travail

Groupe de lecture

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GROUPE DE TRAVAIL : 


Monsieur le Professeur Edouard GROSSHANS, dermatologue, président du groupe, STRASBOURG
Madame le Docteur Isabelle BOURGAULT , dermatologue, chargée de projet, CRÉTEIL
Monsieur le Professeur Jacques JOURDAN, professeur de thérapeutique, NÎMES
Monsieur le Docteur Bruno LABEILLE, dermatologue, VALENCE
Madame le Docteur Françoise MANCEL, Agence du médicament, SAINT-DENIS
Monsieur le Docteur Jean-Jacques ORMIÈRES, généraliste, ST ORENS de GAMEVILLE
Monsieur le Docteur Daniel POLI, dermatologue angiologue, AVIGNON
Monsieur le Professeur Philippe SAÏAG, dermatologue, BOULOGNE
Monsieur le Docteur Sylvain SADIK, dermatologue, CHILLY-MAZARIN
Monsieur le Docteur Jean THÉOULE, généraliste, VÉNISSIEUX
Monsieur le Docteur Luc THOMAS, dermatologue, LYON
Représentant ANDEM

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A- METHODE GENERALE


Les sociétés scientifiques ont été consultées pour connaître les travaux réalisés antérieurement, ainsi que les personnes susceptibles de pouvoir collaborer à l'élaboration des Références Médicales.

Pour chaque thème, l'ANDEM a constitué un groupe de travail regroupant 10 à 15 personnes de diverses compétences. La parité du mode d'exercice (spécialistes et non spécialistes, CHU, CHG, libéraux, spécialistes et généralistes) et la répartition géographique ont été prises en compte. Ces groupes de travail comprenaient un président qui a dirigé le groupe et collecté les avis de l'ensemble des membres, et un chargé de projet qui a collaboré directement avec le président, et qui a rédigé le document final. Un représentant de l'ANDEM a assisté chaque groupe, s'est assuré de la cohérence de la méthode de travail et a exercé une fonction de conseil auprès du chargé de projet.

Une recherche bibliographique systématique sur 5 ans a été réalisée par interrogation de trois bases de données : Medline, Excerpta Medica et Pascal, afin d'identifier d'une part les recommandations pour la pratique clinique et les conférences de consensus, et d'autre part, les revues de synthèse (méta-analyses, analyses de décision).

Celle-ci a été complétée par une recherche exhaustive des essais comparatifs (voire randomisés) sur cette même période ou sur une période plus courte lorsqu'il s'agissait de réaliser simplement une mise à jour de recommandations déjà existantes. Lorsque le thème ne permettait pas de limiter à des essais comparatifs, la recherche était élargie à toutes les études cliniques. Une restriction systématique aux publications de langue française et anglaise a été faite.

Les références bibliographiques obtenues ont fait l'objet d'une sélection par le chargé de projet selon une méthodologie adaptée de celle proposée par l'Université de Mac Master (Canada). Tous les documents choisis par celui-ci ont été analysés par le président du groupe de travail et par lui même.

Cette bibliographie obtenue par voie automatisée a été complétée d'une part par tous documents apportés par les membres du groupe de travail (y compris le chargé de projet), et, d'autre part, par la consultation des sommaires des principales revues du domaine concerné pendant la période du 1er janvier au 30 juin 1994.

Le chargé de projet et le président ont utilisé des grilles de lecture destinées à apprécier la qualité méthodologique et le niveau de preuve scientifique de ces documents. Ces documents ont été classés selon la grille de Sackett en articles de niveau 1 à 5, et en recommandations de grade A à C. Sur la base de cette analyse critique de la littérature, le groupe de travail a proposé, lorsqu'il le pouvait, des recommandations. Celles-ci étaient basées soit sur un niveau d'évidence scientifique, soit sur un accord professionnel fort. Des propositions d'actions futures ont également été formulées.

Le texte élaboré par le groupe de travail a été soumis à un groupe de lecture. Ce groupe de lecture, composé de personnalités compétentes exerçant dans différents secteurs d'activités, comprenait 20 à 30 personnes externes au groupe de travail. Ce groupe, consulté par courrier, a reçu une grille de lecture, a fourni son avis, et devait notamment apprécier la lisibilité, la faisabilité et l'applicabilité du texte des références. Les remarques du groupe de lecture ont été transmises au président et au chargé de projet du groupe de travail. Ils ont pu consulter le groupe de travail avant de valider le document final.

B- STRATEGIE DE LA RECHERCHE DOCUMENTAIRE


Recherche automatisée

Les mots-clés ont été les suivants :

ACNE ou,
ACNE VULGARIS


Associés à :

DRUG THERAPY.

En complément de la recherche d'études comparatives ou randomisées, une interrogation des bases de données a été plus spécifiquement effectuée sur :

l'administration des rétinoïdes par voie orale dans le traitement de l'acné.


Les mots-clés ci-dessus ont alors été associés à :

RETINOID(S) et,
ORAL DRUG ADMINISTRATION.


244 références ont été obtenues par ces interrogations (toutes recherches confondues et avec possibilité de redondance).


Recherche manuelle

Le sommaire des revues suivantes a été dépouillé de début Janvier à fin Juin 1994 :

* Revues générales

Annals of Internal Medecine
Archives of Internal Medicine
British Medical Journal
Canadian Medical Association Journal
JAMA
Lancet
New England Journal of Medicine


* Revues spécialisées

Annales de Dermatologie et de Vénérologie
Archives of Dermatology
British Journal of Dermatology
Cutis
Dermatology
Journal of the American Academy of Dermatology
Journal of Investigative Dermatology


118 documents ont été sélectionnés et analysés.

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INTRODUCTION

La prévalence de l'acné est voisine de 100% au cours de l'adolescence et sa gravité diffère selon les individus. Quatre vingt cinq pour cent des adolescents ont une acné minime, les 15% restants ont une acné grave qui est une notion difficile à définir. Parmi eux, 3 à 4 % des hommes et 0,4% des jeunes filles ont une acné nodulo-kystique, suppurative et récidivante (1-3).

Un certain nombre d'acnés sont suffisamment affichantes ou persistantes pour qu'elles nécessitent une approche médicale et qu'elles fassent l'objet d'un traitement local ou général. Les indications d'un traitement général ont justifié la réflexion d'un groupe de travail qui a analysé les données de la littérature afin d'établir un texte de recommandations. Il existe des traitements efficaces qui permettent une guérison complète sans rechute. Cet objectif doit faire poser les indications du traitement.


INVENTAIRE DES MOYENS THERAPEUTIQUES

PAR VOIE GENERALE AYANT FAIT L'OBJET D'ETUDES CONTROLEES REPETEES

1. Antibiotiques : cyclines de première (tétracycline) et deuxième génération (doxycycline et minocycline), autres (érythromycine).

2. Isotrétinoïne

3. Hormonothérapie anti-androgénique
(oestrogènes-acétate de cyprotérone) et autres médicaments à activité hormonale (spironolactone)

4. Divers : gluconate de zinc

5. D'autres médicaments administrés par voie orale ont été jugés totalement inefficaces (4)

INDICATIONS THERAPEUTIQUES


1.
Isotrétinoïne

- Indications

Elles ont été établies d'après les propositions de Layton (5) et de Drake (6). L'acné grave est une notion difficile à définir (7) et il a été jugé préférable de détailler les formes cliniques pour lesquelles l'isotrétinoïne est indiquée. Trois indications sont conformes à l'AMM (autorisation de mise sur le marché):

1. acné nodulo-kystique

2. acné conglobata

3. acné résistante à des thérapeutiques antérieures systémiques (8-11).

Deux autres indications ont été proposées (5). Elles n'ont pas fait l'objet d'études contrôlées et ont cependant fait l'objet d'un consensus du groupe de travail :

4. acné papulo-pustuleuse à évolution cicatricielle :
L'AMM de l'isotrétinoïne n'a été demandée et accordée que pour les "acnés sévères, nodulo-kystiques et conglobata, ayant résisté aux traitements classiques majeurs, en particulier dans les localisations des lésions au niveau du tronc". Une seule étude sur l'isotrétinoïne, dans laquelle les critères d'inclusion des malades se faisaient sur la présence d'au moins 10 nodules ou kystes, a montré clairement l'efficacité de cette molécule sur les lésions papulo-pustuleuses (10).
Malgré l'absence d'autres études contrôlées analysant la réponse au traitement des lésions papulo-pustuleuses, il est clair que l'isotrétinoïne est également efficace sur ce type de lésions. C'est pourquoi, malgré l'AMM restrictive, le groupe de travail a considéré que la prescription d'isotrétinoïne dans l"acné papulo-pustuleuse à évolution cicatricielle" nécessitait des travaux complémentaires pour confirmer l'intérêt de cette indication.

5. acné avec dépression sévère, dysmorphophobie.


- Posologie et durée d'administration

La posologie optimale idéale d'administration varie entre 0,5 mg/kg/j et 1 mg/kg/j (11-15). A la posologie de 1 mg/kg/j, la durée minimale du traitement est de 4 mois (12-14); à une posologie plus réduite, le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que la dose cumulée d'isotrétinoïne soit de 120 mg/kg à 150 mg/kg (14, 16). Sous réserve de l'administration d'une posologie entre 0,5 et 1 mg/kg/j et en l'absence de rémission complète à la dose cumulée, il n'y a pas de bénéfice supplémentaire à administrer une dose cumulée de plus de 150 mg/kg (17).

Les échecs primaires prévisibles (c'est à dire, absence de rémission complète à l'issue de cette dose cumulée) d'un tel traitement sont au maximum de l'ordre de 15% (5, 15).

Après un traitement efficace se traduisant par une rémission clinique complète des lésions, une rechute peut survenir. Ce risque est compris entre 20 et 40% (14, 16-18). Ces différences sont dues aux critères de sélection des malades et aux posologies variables administrées. L'application plus systématique du schéma posologique idéal augmente les taux de succès lors d'une première cure d'isotrétinoïne et diminuent ceux des risques d'une rechute (14). En cas de rechute, le recours à une ou plusieurs cures complémentaires d'isotrétinoïne est licite mais n'est pas forcément nécessaire. Les rechutes se présentent généralement sous un aspect mineur ou modéré et peuvent, pour 2/3 d'entre elles, être traitées par d'autres moyens dont l'antibiothérapie générale (5). Dans les autres cas, une nouvelle cure d'isotrétinoïne, administrée selon le même schéma posologique, peut être prescrite avec les mêmes chances de succès que la première fois. Exceptionnellement, plus de 2 cures, toujours selon les mêmes modalités de prescription, peuvent être nécessaires. La dose cumulée peut dans ces conditions atteindre et dépasser 400 mg/kg sans qu'apparaissent des effets indésirables chroniques ou persistants jugés sérieux (16).

La diminution de la dose à une posologie inférieure à 0,5 mg/kg/j expose à des rechutes plus fréquentes à l'arrêt du traitement. Cependant, même si la dose cumulative de 120 mg/kg est atteinte, aucune donnée n'est connue sur le pourcentage de guérison et de rechutes à l'arrêt du traitement avec cette dose. Les effets secondaires sont dose-dépendants (11). Les effets secondaires cutanéo-muqueux nécessitent d'utiliser des moyens symptomatiques avant de diminuer la posologie.

Aux posologies de l'isotrétinoïne données dans l'acné, il n'y a pas de données dans la littérature concernant les effets osseux. L'âge limite de 14 ans pour une prescription d'isotrétinoïne est justifié par l'ensemble des études qui n'ont pas inclus de malade plus jeune.
- Surveillance du traitement

Un bilan préalable est systématique. Il sera répété après 1 mois de traitement, 3 mois et 5 mois si le traitement est poursuivi. Il comprend un dosage des transaminases (ASAT, ALAT), du cholestérol total et des triglycérides.La littérature ne mentionne pas les valeurs biologiques maximales tolérées qui imposent la diminution des doses voire l'arrêt du traitement par isotrétinoïne. Un bilan préalable à la prise de contraceptif et un test de grossesse sont systématiques chez la femme. Tous ces éléments de surveillance restent conformes à ceux préconisés par l'AMM.

- La contraception

Elle est obligatoire. La pilule doit être débutée au début du cycle suivant la consultation, un mois avant le début de l'isotrétinoïne, poursuivie pendant toute la durée du traitement et 1 mois au delà de celui-ci, comme cela est préconisé dans l'AMM.


2.
Antibiothérapie

L'efficacité des antibiotiques a été prouvée dans l'acné inflammatoire (19-25).

- Indications

Il y a un large consensus professionnel pour retenir comme indication de l'antibiothérapie générale l'acné papulo-pustuleuse non cicatricielle à prédominance faciale. Il n'y a pas dans la littérature d'essais ou de preuves formelles validant l'indication dans cette forme clinique.
L'acné purement rétentionnelle (comédons et microkystes) n'est pas une indication de l'antibiothérapie.
- Posologie et durée d'administration

Au contraire de l'isotrétinoïne, il n'existe pas d'étude de suivi au delà de la période de prescription. Toutes les études ont été validées avec un traitement et une surveillance de 3 mois, en dehors d'une seule étude sur l'érythromycine (24). Le groupe de travail considère qu'il ne peut pas prendre position à partir d'une seule étude.

Il n'y a pas d'argument pour considérer qu'une antibiothérapie est supérieure à une autre en terme d'efficacité parmi celles efficaces. Les antibiotiques qui ont fait l'objet d'études publiées, aux posologies indiquées entre parenthèses sont les suivants (cités dans l'ordre alphabétique):
- Doxycycline (50 mg/j et 100 mg/j) (19, 22)
- Erythromycine (0,5 g/j et 1g/j) (24, 25)
- Minocycline (100 mg/j) (21-23)
- Tétracycline (500 mg/j à 1 g/j) (20, 21, 23, 25).

Seules les cyclines (doxycycline, minocycline, tétracycline) ont l'AMM pour cette indication. La limécycline a également l'AMM, sans qu'elle ait toutefois fait l'objet d'études contrôlées. Il existe une extension de l'AMM pour tous les macrolides, "aux infections cutanées dues à Propionibacterium acnes" (information transmise par l'Agence du médicament).

Il appartient au prescripteur d'évaluer les effets secondaires, la commodité d'emploi, l'observance et le coût de chaque molécule. Il appartient à la pharmaco-vigilance de se prononcer sur les effets secondaires graves de ces molécules dans les posologies prescrites pour l'acné.

La posologie en traitement d'attaque de la doxycycline, de la minocycline (100 mg) et de la tétracycline (750 mg à 1g) pendant les 15 premiers jours, suivie d'une réduction de la dose, n'est pas une méthode validée mais habituellement pratiquée conformément aux recommandations du dictionnaire Vidal (1994).

La durée d'administration est de 3 mois minimum. Un traitement prolongé peut être administré sans risque, ce qui n'a été validé que pour la tétracycline (26). Les cyclines ne doivent pas être associées à l'isotrétinoïne.
Résistance de P. acnes aux antibiotiques
Il n'est pas habituel de faire un examen bactériologique standard dans l'acné, d'autant que P. acnes, le principal germe anaérobie en cause, ne pousse pas dans des conditions de routine des laboratoires d'analyse. Une augmentation de la résistance de P. acnes à l'érythromycine a été observée dans 26 à 51% des cas (27), et à la tétracycline croisée avec la doxycycline, mais non croisée avec la minocycline dans 13% des cas (28). Cette résistance in vitro est corrélée à une absence clinique de réponse pour l'érythromycine (27) mais rien n'est publié en ce qui concerne les cyclines. En cas d'échec d'un traitement par la tétracycline, on peut supposer une résistance à cet antibiotique; si la décision d'une seconde antibiothérapie est à prendre, c'est la minocycline qu'il conviendrait de choisir à une posologie de 100 à 200 mg/j (29, 30).


3.
Hormonothérapie

Ce n'est pas un traitement majeur de l'acné en monothérapie. Le dictionnaire Vidal (1994) signale que l'acné est un effet indésirable de tout traitement oestro-progestatif car tout progestatif a une activité androgénique. Les pilules à base d'oestro-progestatifs ne doivent pas être recommandées.
Seule l'association oestrogène-acétate de cyprotérone n'a pas d'activité androgénique. Bien que le niveau de preuve soit faible (31, 32), (l'association éthinyl oestradiol 35 g et acétate de cyprotérone 2mg) (Diane 35 R) peut être recommandée dans l' indication suivante : "acné ne justifiant pas un traitement systémique et souhait d'une contraception"

En cas d'acné traitée par isotrétinoïne, on considère que la faible activité androgénique du progestatif n'a plus d'importance et donc tout moyen contraceptif efficace peut être utilisé (consensus du groupe).

Les acnés avec signes d'hyperandrogénie (hirsutisme, oligo-spanioménorrhée) et ayant un bilan hormonal perturbé (dosage de la testostérone libre, du sulfate de déhydroépiandrostérone (S-DHA) et Delta 4-androstènedione, échographie ovarienne) seront traitées en fonction du dysfonctionnement hormonal diagnostiqué. Le plus souvent, il s'agit d'une hyperandrogénie d'origine ovarienne qui sera traitée par acétate de cyprotérone à fortes doses et oestrogènes.

Il existe des études contrôlées concernant la spironolactone sans qu'il soit précisé qu'il s'agit d'un traitement d'une hyperandrogénie d'origine ovarienne (33, 34).

4. Régime
Aucune étude ne permet d'affirmer le bénéfice d'un régime au cours de l'acné (35).


5.
Les situations particulières

1. Folliculites à bacilles Gram négatif : elles sont secondaires à une antibiothérapie prolongée. Un consensus professionnel fort est en faveur de l'arrêt de toute antibiothérapie locale et générale, de toute antisepsie externe, et d'un traitement standard par l'isotrétinoïne à la posologie de 1 mg/kg/j (5).

2. Acnés du dos avec folliculites pityrosporiques: contre-indication à la poursuite d'une antibiothérapie. Le groupe a suggéré, en l'absence de preuve, des études jugeant de l'intérêt de l'isotrétinoïne et des imidazolés oraux dans cette indication.

3. Acne fulminans: initiation du traitement par corticothérapie par voie générale et relai (sous corticoïdes ou AINS) par l'isotrétinoïne (36, 37).

4. acnés survenant pendant la grossesse Choix possible du gluconate de zinc (200 mg/j):, refus ou opposition aux traitements précédents, acnés inflammatoires modérées. Les arguments d'efficacité du gluconate de zinc sont faibles à partir des 2 études publiées (38, 39).

5. Acnés iatrogéniques non réversibles (médicaments acnéigènes ne pouvant être interrompus): sous réserve de compatibilité, choix préférentiel de l'isotrétinoïne (accord du groupe).

6. Acné inversée (acné inversa, syndrome d'occlusion folliculaire) : les effets de l'isotrétinoïne et des cyclines sont très variables et il n'y a pas d'étude validant l'indication de ces médicaments dans cette situation particulière, même quand elle est associée à une acné conglobata. La solution chirurgicale est la plupart du temps inévitable.
Pour le traitement de l'acné par voie générale, il n'y a pas de bénéfice supplémentaire à escompter de l'association de deux des trois principaux moyens thérapeutiques, chacun ayant ses indications propres.

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